Zbawienna witamina c.

leczenie witamina cWitamina C (kwas askorbinowy, askorbinian) ma kontrowersyjną historię w leczeniu raka. Pojawiające się dowody wskazują, że askorbinian w leczeniu raka zasługuje na ponowne badanie. Ponieważ opublikowano wyniki badań dotyczących farmakokinetyki askorbinianu i jego mechanizmów działania przeciwko komórkom nowotworowym, a jak wynika z badań przypadku, że leczenie askorbinianem może być skuteczne, jeśli zastosuje się odpowiednie protokoły, wzrosło zainteresowanie lekarzy i naukowców. W tym przeglądzie ponownie oceniono wysoką dawkę witaminy C w leczeniu raka.

Gorąco dyskutuje się, czy witamina C ma jakikolwiek efekt terapeutyczny w leczeniu raka. Cameron i Pauling donoszą w 1976 i 1978 roku, że wysoka dawka witaminy C (zwykle 10 g / dzień, przez dożylną infuzję przez około 10 dni i później doustnie) zwiększała średnie przeżycie pacjentów z zaawansowanym nowotworem, długość życia była 20 razy dłuższa niż w grupie kontrolnej placebo. Inni badacze odnotowali korzyści polegające na zwiększeniu przeżywalności, poprawie samopoczucia i zmniejszeniu bólu. Jednak dwa randomizowane badania kliniczne z doustnym askorbinianem prowadzone przez Klinikę Mayo nie wykazały żadnych korzyści. Te negatywne wyniki osłabiły, ale nie trwale zgasły, zainteresowanie terapią askorbinianem a także badaniami.

witamina cNiektóre grupy badawcze przeprowadziły rygorystyczne badania, szczególnie w zakresie dożylnego podawania  mega dawek askorbinianu.Stwierdzono, że podawanie dożylne zwiększa stężenie askorbinianu w osoczu o rząd wielkości w porównaniu z tym, co można uzyskać poprzez doustną suplementację . Może to wyjaśniać rozbieżności między sukcesem Camerona i Paulinga a negatywnymi wynikami obserwowanymi w Klinice Mayo. Z opublikowanych badań dotyczących farmakokinetyki askorbinianu i jego mechanizmów działania przeciwko komórkom nowotworowym wynika, że terapia askorbinianem przy równoczesnym zastosowaniu odpowiednich protokołów może być skuteczna.

Tło historyczne terapii wysokimi dawkami witaminy C

Askorbinian jest jedną z substancji stosowaną we wczesnych nieortodoksyjnych terapii raka, opartą na dwóch hipotezach. Prawie 50 lat temu McCormick postulował, że askorbinian chroni przed rakiem poprzez zwiększenie syntezy kolagenu. W 1972 r. Cameron i Rotman wysunęli hipotezę, że askorbinian może mieć działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie hialuronidazy i tym samym zapobieganie rozprzestrzenianiu się raka. Hipotezy te zostały następnie spopularyzowane przez Camerona i Paulinga. Cameron i Campbell początkowo opublikowali opisy przypadków 50 pacjentów, z których niektórzy prawdopodobnie skorzystali na leczeniu dużymi dawkami askorbinianu. Chociaż przesłanka nie była jasna, większość pacjentów stosowała dożylnie i doustnie askorbinian.

Następnie Cameron i Pauling opublikowali wyniki 100 pacjentów z terminalnym rakiem, u których terapia konwencjonalna przestała być uważana za użyteczną. Przez 10 dni podawano im dożylnie 10g askorbinianu, a następnie 10 g doustnie aż do zakończenia badań. Pacjentów leczonych askorbinianem porównywano do 1000 retrospektywnych kontrolnych, którzy mieli podobną chorobę, ale nie otrzymywali askorbinianu ani żadnej innej terapii przeciwnowotworowej. Pacjenci otrzymujący askorbinian przeżyli 300 dni dłużej niż osoby z grupy kontrolnej.

Następnie od roku od 1978 do 1982 r przeprowadzono badania prospektywne, w których odnotowano wyniki 294 pacjentów leczonych askorbinianem spośród 1532  pacjentów w grupie kontrolnej. Pacjenci nie zostali zrandomizowani, ale objęci terapią witaminą c lub opieką paliatywną – w zależności od decyzji lekarza prowadzącego. Średni czas przeżycia pacjentów leczonych wynosił 343 dni w porównaniu z 180 dniami wśród pacjentów z opieką paliatywną. W innych badaniach odnotowano również korzyści z zastosowania askorbinianu i powiązano jego podawanie ze zwiększonym przeżyciem oraz dobrym samopoczuciem i zmniejszonym bólem. Jednak żadne z tych badań nie zostało zaakceptowane przez społeczność naukową.

Aby sprawdzić, czy askorbinian był skuteczny, Charls Moertel z Kliniki Mayo przeprowadził dwa randomizowane badania kontrolowane placebo dla stu pacjentów z zaawansowanym rakiem. Pacjentom przydzielonym losowo do grupy leczonej podano 10 g doustnego askorbinianu jednak żadne z tych badań nie przynosiło żadnych korzyści.

Ponieważ badania Moertela zostały uznane za ostateczne, leczenie askorbinianem uznano za bezużyteczne. Jednak protokół Camerona, który podawał witaminę C zarówno doustnie, jak i dożylnie w miarę upływu czasu zmienił postrzeganie terapii przez środowiska naukowe. Pojawiająca się wiedza sugeruje, że rola askorbinianu w leczeniu raka ma kolosalną wagę. Dowody można podzielić na dwie kategorie:

  • dane kliniczne dotyczące zależności stężenia leku,
  • dane laboratoryjne opisujące toksyczność dla komórek nowotworowych przy wysokich stężeniach askorbinianu.
Farmakokinetyka kliniczna witaminy C.

Dane kliniczne pokazują, że gdy askorbinian podaje się doustnie, stężenia na czczo w osoczu są ściśle kontrolowane przy <100 μM. Ponieważ dawki podawane doustnie przekraczają 200 mg, zmniejsza się wchłanianie, zwiększa się wydalanie moczu i zmniejsza się biodostępność askorbinianu. W przeciwieństwie do tego, ponieważ iniekcja dożylna omija system wchłaniania jelitowego, powoduje to wzrost stężenia w osoczu do wysokiego poziomu.

Badanie Padayatty i wsp. dostarczyli cennych informacji dotyczących stężenia witaminy C w osoczu z różnymi drogami podawania i ujawnili, że szczytowe stężenia witaminy C w osoczu u zdrowych ochotników były znacząco wyższe po podaniu dożylnych niż doustnych dawek i różnica zwiększała się zgodnie z dawką. Przy dawce 1,25 g witaminy C średnie wartości szczytowe z podawania dożylnego były 6,6 razy wyższe niż średnie wartości szczytowe po podaniu doustnym. Modelowanie farmakokinetyczne przewiduje maksymalne stężenie witaminy C w osoczu wynoszące 220 μM (0,2 mM) dla maksymalnej tolerowanej doustnej dawki 3 g co 4 godziny  i 15 380 μM (15 mM) dla dawki dożylnej 100 g. Szczyt przewidywany stężenia witaminy C w moczu od podania dożylnego był 140-krotnie wyższy niż maksymalne dawki doustnej, ponieważ askorbinian podawany dożylnie jest usuwany w ciągu kilku godzin. W świetle tych wyników prawdopodobnie osiągnięto wyższe stężenia w osoczu w badaniach Camerona i Paulinga, które stosowały zarówno podawanie dożylne, jak i doustne, niż w badaniach Moertala i wsp, w którym stosowano tylko podawanie doustne, co z kolei mogło przyczynić się do zaobserwowanej rozbieżności w zgłaszanych efektach terapeutycznych.

Niektórzy klinicyści podawali ponad 10 g askorbinianu pacjentom chorym na raka i uzyskali stężenia w osoczu od 1 do 5 mM. Jednak ich wezwanie do powtórzenia jego wpływu na raka za pomocą dożylnego askorbinianu zostało zlekceważone. Obecnie wiadomo, że dożylne podawanie askorbinianu może prowadzić do bardzo wysokiego stężenia leku w osoczu, podczas gdy leczenie doustne nie daje takiego rezultatu(Rysunek 1).

Co więcej, witamina C akumuluje się w guzach litych do stężeń wyższych niż w otaczających zdrowych tkankach. Zjawisko to faworyzuje pozytywny wynik wysokodawkowej dożylnej terapii witaminą C u pacjentów z chorobą nowotworową.

Zgłoszone powikłania dożylnego askorbinianu są niezwykłe, ale obejmują rzadkie przypadki hemolizy u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) i nefropatią szczawianową. Działania niepożądane mogą również wystąpić u pacjentów z przeciążeniem żelazem i niewydolnością nerek.

Mechanizmy przeciwnowotworowych efektów witaminy C.

Askorbinian był początkowo uważany za adiuwant o korzystnych właściwościach modyfikujących odpowiedź biologiczną. Cameron i Pauling zasugerowali, że zwiększyło to pozakomórkowe wytwarzanie kolagenu i wzmocniło macierz pozakomórkową, a tym samym zamurowało guzy .

Dane laboratoryjne pokazują, że askorbinian jest toksyczny dla różnych linii komórkowych raka. Pozakomórkowe stężenia wynoszące 100-200 μM są toksyczne dla niektórych linii komórkowych, ale wiele typów komórek złośliwych jest zabijanych tylko w stężeniach zbliżonych do zakresu mM.

Jak ustalono w badaniach przełomowych przeprowadzonych przez Chen et, w stężeniach wyższych niż 1 mM, askorbinian może powodować nagromadzenie nadtlenku wodoru (H2O2), który jest preferencyjnie toksyczny w stosunku do komórek nowotworowych. Ważne punkty ich wyników badań opisano poniżej.

Szczytowa witamina C z witaminą C i cytotoksyczny wpływ farmakologicznego stężenia witaminy C na komórki nowotworowe i prawidłowe. Stężenie witaminy C w osoczu, które powoduje toksyczność w komórkach nowotworowych in vitro.

Maksymalne stężenia witaminy C w osoczu po podaniu doustnym lub dożylnym (IV) witaminy C i efektu cytotoksycznego farmakologicznych stężeń witaminy C na komórki nowotworowe i prawidłowe. Stężenia witaminy C w osoczu, które powodują toksyczność wobec komórek nowotworowych in vitro, można osiągnąć klinicznie przez dożylne, ale nie doustne podawanie askorbinianu.

W przypadku większości linii komórek rakowych stężenie askorbinianu powodujące 50% spadek przeżywalności komórek (wartości EC50) wynosi mniej niż 5 mM, ale prawidłowe komórki (limfocyt, monocyt, fibroblast itp.) Są niewrażliwe na 20 mM askorbinianu. Śmierć komórki, taka jak apoptoza, pyknoza i martwica, zależy tylko od zewnątrzkomórkowego, ale nie wewnątrzkomórkowego askorbinianu. Uśmiercanie komórek rakowych zależy od zewnątrzkomórkowego tworzenia H2O2 z rodnikiem askorbinowym jako związkiem pośrednim. Kwas askorbinowy generuje wykrywalne poziomy H2O2 w środowisku zewnątrzkomórkowym tylko w obecności 0,5-10% surowicy. Co więcej, generowanie H2O2 zależy od czasu i stężenia askorbinianu. Ludzka pełna krew hamuje wytwarzanie rodników H2O2 i askorbinianu z askorbinianu. H2O2 jest prawdopodobnie zniszczony przez katalazę osocza i peroksydazę glutationianu (GP) krwinek czerwonych, tak że nie wykrywa się H2O2.

W związku z tym Chen i in. sugerowali, że askorbinian w stężeniach farmakologicznych we krwi może być prolekiem do dostarczania H2O2 do tkanek, co ma poważne implikacje terapeutyczne.

Mechanizm cytotoksyczności dla komórek rakowych pozostaje nierozwiązany. Możliwości obejmują stymulujący wpływ na szlaki apoptotyczne, przyspieszone uszkodzenie prooksydantów, które nie mogą być naprawione przez komórki nowotworowe i zwiększone utlenianie askorbinianu w wysokich stężeniach w osoczu do niestabilnego metabolitu kwasu dehydroaskorbinowego, który z kolei może być toksyczny. Pozostaje możliwe, że toksyczność jest artefaktem hodowli komórkowej, być może z powodu zanieczyszczenia mediów żelazem lub innymi kationami powodującymi nadmierne utlenianie.

Badania Resent sugerują, że H2O2 odgrywa istotną rolę jako mediator cytotoksyczny w wysokodawkowej terapii witaminą C. Chen i in. ujawnili, że farmakologiczne stężenia askorbinianu są związane z tworzeniem H2O2. W warunkach in vitro w zabijaniu pośredniczy H2O2, a nie rodniki askorbinowe, a tworzenie H2O2 prowadzi do selektywnej cytotoksyczności. H2O2 powstały z farmakologicznego stężenia askorbinianu dyfunduje do komórek (32), a komórki nowotworowe są zabijane przez ekspozycję na H2O2 przez ≤ 30 minut. H2O2 w komórkach może powodować przerwy w DNA i mitochondriach, a mitochondria w niektórych komórkach nowotworowych mogą mieć zwiększoną wrażliwość na H2O2.

Dodatkowe funkcje witaminy C.

Wykazano, że witamina C zmniejsza ogólną toksyczność i kardiotoksyczność adriamycyny bez zmniejszenia aktywności przeciwnowotworowej, prowadząc w rzeczywistości do przedłużenia życia. Wykazano, że witamina C nasila działanie rakotwórcze cisplatyny, dakarbazyny, tamoksyfenu, doksorubicyny i paklitakselu. Jednoczesne podawanie witamin C i K jednocześnie potęgowało działanie terapeutyczne sześciu różnych chemioterapeutyków.

Łączne stosowanie witaminy C z chemioterapią jest jeszcze bardziej pożądane, gdy weźmie się pod uwagę wszystkie korzystne działania witaminy C na funkcje odpornościowe, naprawę tkanek, detoksykację oraz fakt, że u pacjentów z rakiem zdiagnozowano szkorbanie w tempie ponad 10 razy większym niż pacjenci nienowotworowi.

Co więcej, witamina C odgrywa ważną rolę w naturalnym wzmocnieniu odporności. Chociaż wykazano, że witamina C ma działanie antywirusowe i antybakteryjne, jej głównym efektem jest poprawa oporności gospodarza. Wykazano wiele różnych efektów immunostymulujących, w tym nasilenie odpowiedzi limfoproliferacyjnej na mitogeny i limfotyczną aktywność i zwiększenie poziomów interferonu, odpowiedzi przeciwciał, poziomów immunoglobulin, wydzielanie hormonów thymicznych i integralność substancji naziemnych. Witamina C ma również bezpośrednie działanie biochemiczne podobne do działania interferonu.

Zagadnienia bezpieczeństwa witaminy C.

Wiadomo, że witamina C ma prawdopodobnie najniższą toksyczność wszystkich witamin. Biegunka i rozdęcie jelit lub gaz są najczęstszymi dolegliwościami, gdy są spożywane w większych dawkach. Dodatkowo wykazano, że wysokie dawki witaminy C mają następujące działanie: zwiększenie wydalania wapnia, żelaza i manganu z moczem; zwiększyć wchłanianie żelaza; do podniesienia poziomu szczawianu w moczu lub kwasu moczowego, ale tylko w bardzo małej podgrupie populacji; oraz do zmiany wielu rutynowych parametrów laboratoryjnych (np. B12 w surowicy, aminotransferaz, bilirubiny, glukozy i krwi utajonej w kale). Klinicysta musi wziąć te skutki pod uwagę podczas podawania mega dawek askorbinianu dożylnie.

Dowody wskazują, że pacjenci, którzy nie wykazują żadnych wcześniejszych objawów lub niewydolności nerek w wywiadzie, prawdopodobnie nie będą chorować na nerki w wyniku dożylnego podania askorbinianu. W przypadkach wcześniej występujących problemów z nerkami zaleca się ostrożność, ponieważ doniesiono, że kamień nerkowy powstał u jednego pacjenta z historią powstawania kamieni, a pacjent z obustronną niedrożnością cewki moczowej i niewydolnością nerek cierpiał na ostrą neuropatię szczawianową. Przed rozpoczęciem dożylnej terapii askorbinianem zalecana jest pełna chemia krwi i badanie moczu.

Campbell i Jack donoszą, że jeden pacjent zmarł z powodu masywnej martwicy guza i krwotoku po początkowej dawce dożylnego askorbinianu. Zaleca się zatem rozpoczęcie leczenia od małej dawki i przeprowadzenie powolnego infuzji kroplowej. W przypadku niedoboru G6PD może wystąpić hemoliza śmiertelna. W związku z tym zaleca się ocenę poziomu G6PD przed rozpoczęciem terapii.

Aktualne kliniczne przeciwwskazania dożylnej terapii witaminą C  (25 marca 2008 r.).

Leczenie jest przeciwwskazane w sytuacjach, w których zwiększone płyny, sód lub chelaty mogą powodować poważne problemy. Do takich sytuacji należą zastoinowa niewydolność serca, obrzęk, wodobrzusze, przewlekła hemodializa, nietypowe przeciążenie żelazem i niewystarczające nawodnienie lub objętość pustek w moczu.

Obserwacje, że askorbinian jest przeciwutleniaczem i że preferencyjnie gromadzą się w nowotworach, wzbudziły obawy, że suplementacja askorbinianem może zagrozić skuteczności chemioterapii. Dowody kliniczne na ten temat są obecnie nieliczne, a kilka raportów wykazało korzyści z połączenia askorbinianu z chemioterapią. Akumulacja askorbinianu w nowotworach jest uznawana za zaletę farmakologiczną w wysokodawkowej terapii dożylnej, ponieważ ta modalność opiera się na uzyskaniu wystarczających stężeń askorbinianów pod względem toksyczności nowotworowej.

Badania kliniczne.

Ogólna wiarygodność askorbinianu podawanego dożylnie jako terapia przeciwnowotworowa jest wzmacniana przez najnowsze spostrzeżenia na temat farmakokinetyki klinicznej i cytotoksyczności in vitro specyficznej dla raka witaminy C. Jednak skuteczność kliniczna wysokodawkowej dożylnej terapii witaminą C u pacjentów z rakiem nie została potwierdzona. Jednym ze sposobów zwiększenia klinicznej wiarygodności alternatywnych terapii nowotworowych jest rygorystyczne, dobrze udokumentowane zgłaszanie przypadków, jak określono w amerykańskim National Cancer Institute (NCI) za najlepszy program serii przypadków (http://www.cancer.gov/cam/bestcase_intro.html). Taka seria przypadków mogłaby identyfikować alternatywne terapie, które zasługują na dalsze badanie.

Zgłoszono kilka doniesień o widocznych reakcjach złośliwej choroby na dożylną terapię witaminą C. Zgłoszono je jednak bez dostatecznie szczegółowych danych lub z niepełną obserwacją w celu oceny i bez przestrzegania wytycznych NCI Best Case Series, które obejmują cztery kryteria optymalnych przypadków. Po pierwsze, wymagana jest ostateczna diagnoza raka, którą należy udokumentować za pomocą biopsji tkanki lub aspiracji cienkoigłowej lub w przypadku niektórych białaczek i kilku innych typów raka za pomocą odpowiednich badań krwi. Po drugie, musi być udokumentowana reakcja na chorobę, taka jak dane radiograficzne lub inne potwierdzone wskaźniki odpowiedzi guza (takie jak poziom białka M u pacjentów ze szpiczakiem mnogim) podczas leczenia alternatywną terapią. Wymagany jest pomiar guza (-ów) przed leczeniem i podczas lub po leczeniu. Po trzecie, brak czynników zakłócających jest konieczny, pacjent nie powinien otrzymywać równoczesnych terapii o znanym potencjale terapeutycznym (np. chemioterapii lub radioterapii). Pomiędzy końcem jakiejkolwiek konwencjonalnej terapii przeciwnowotworowej a początkiem alternatywnej terapii powinien być wystarczający czas, aby zminimalizować prawdopodobieństwo, że odpowiedź była spowodowana konwencjonalną terapią. Po czwarte, historia leczenia musi być udokumentowana, należy opisać konwencjonalne i alternatywne terapie, daty interwencji i odpowiedzi guza na wszystkie interwencje otrzymane przez pacjenta w danym okresie.

Ostatnio Padayatty i in. opisali dobrze udokumentowane przypadki zaawansowanego raka zgodnie z wytycznymi NCI Best Case Series. We wszystkich trzech przypadkach podawanie dużej dawki dożylnego leczenia witaminą C skutecznie zmniejszało progresję nowotworu złośliwego i poprawiało stan zdrowia tych pacjentów. Niestety, informacje na temat stężeń witaminy C w osoczu tych pacjentów nie są dostępne w celu ustalenia związku przyczynowego między drogą podawania, uzyskanymi skutecznymi stężeniami i obserwowanym działaniem terapeutycznym. Jednakże, w świetle ostatnich klinicznych odkryć farmakokinetycznych i dowodów in vitro mechanizmów przeciwnowotworowych, te doniesienia opisujące przypadki wskazują, że należy ponownie ocenić rolę dożylnej terapii witaminą C w dużych dawkach w leczeniu nowotworów. Askorbinian jest nietoksyczny i niedrogi, w przeciwieństwie do wielu stosowanych środków chemioterapeutycznych.